阿尔茨海默症治疗迎来里程碑事件。

当地时间6月7日,美国食品药品监督管理局(以下简称“FDA”)宣布批准渤健Biogen公司和日本卫材联合开发的Aβ(β淀粉样蛋白)抗体Aduhelm(aducanumab)用于治疗早期阿尔茨海默症(AD)患者的生物制品许可(BLA)申请。

这是自2003年以来,FDA批准的首个阿尔茨海默症新疗法,也是首个获批的针对阿尔茨海默症基本病理的疗法。此前的阿尔茨海默症治疗手段仅能缓解症状,而无法延缓病情的进展。

据了解,Aduhelm是基于阿尔茨海默症淀粉样蛋白假说的一种药物。阿尔茨海默症患者大脑里会出现大量淀粉样蛋白的沉积,而这或许就是导致患者认知能力衰退的重要因素。Biogen称,临床试验数据显示,Aduhelm可以有效减少β淀粉蛋白斑块。

美东时间6月7日,Biogen股价一度上涨超过60%,盘中两次触发熔断,截至收盘,Biogen涨幅为38.34%,市值暴涨超过165亿美元(约合人民币1055亿元)。

Aduhelm是Biogen自多发性硬化症新药Tecfidera之后最重磅的新药。在过去的8年里,Tecfidera一直是Biogen的支柱,占公司销售额三分之一以上。但随着Tecfidera仿制药的上市,Biogen正在面临“专利悬崖”危机。

Biogen首席执行官Michel Vounatsos透露,Aduhelm的年均费用为5.6万美元。医药市场调研机构Evaluate Vantage发布报告预测,aducanumab在2026年的全球销售额将达到48亿美元。这将为Biogen弥补Tecfidera专利到期后的损失。

波折不断的审批之路

尽管Michel Vounatsos称Aduhelm的获批是阿尔茨海默症研究十多年来的历史性时刻,FDA也为其背书,但围绕着Aduhelm的争议声音却丝毫未减弱。

FDA顾问Caleb Alexander表示,他对FDA的这个决定感到“惊讶和失望”。

就在两个月以前,Caleb Alexander还和外周和中枢神经系统药物咨询委员会其他的两名成员一起在权威医学期刊JAMA发表一篇文章,强烈反对批准Aduhelm。他们认为没有证据证明这种药物可以延缓阿尔茨海默症的进展。

华盛顿大学医学院的小组成员Joel Perlmutter博士表示:“阿尔兹海默症的治疗是一个巨大的、紧迫的、未被满足的需求,但是如果我们批准数据不充分的药物,就有可能延误真正有效的治疗。”

2007年,Biogen斥巨资3.8亿美元从一家瑞士公司手中买入Aducanumab。2015年一项小型早期试验结果显示,Aduhelm可以减少淀粉样蛋白的沉积,可能对延缓患者认知能力的下降有所帮助。这使Aduhelm一跃成为了最受关注的AD新药之一。

两年后,Biogen和日本卫材宣布在全球范围内开展两项为期18个月的大规模临床研究,通过追踪数千位患者,来验证Aduhelm的安全性和有效性。但Aduhelm交出的“答卷”却让人大失所望。

2019年,一个独立数据监测委员会指出,Aduhelm的试验不太可能达到主要终点,因为该药物对阿尔茨海默症及其引发的轻度认知损伤没有改善作用。随后Biogen和日本卫材宣布终止了Aduhelm的全球3期临床试验ENGAGE和EMERGE,还同时终止了2期临床EVOLVE和1b期试验PRIME。

2019年3月22日,Biogen股价跳水29%,市值蒸发170亿美元。

但就在宣布终止试验的几个月后,2019年10月,Biogen向FDA提供了补充数据,再次提出新药审批申请。Biogen表示,其中一组试验表明,高剂量组的患者认知能力下降速度降低了22%,低剂量组患者在临床表现上与对照组没有太大差别。

但值得注意的是,Biogen补充数据的样本和此前提出质疑的监测委员会的样本不同。前者数据样本来自2018年12月26日-2019年3月之间完成试验的318位受试者,而后者的数据样本则包括2018年12月26日之前完成试验的1748名受试者。

2020年11月6日,FDA外周和中枢神经系统药物咨询委员会对Aduhelm的BLA申请进行讨论。11位与会专家中,仅有1位赞同EMERGE研究证明Aduhelm治疗阿尔茨海默症具有优效性,而没有一位专家认同PRIME研究能够支持药物具有有效性。

尽管专家意见几乎一边倒,但FDA仍然批准了Aduhelm上市申请,但同时FDA也要求Biogen在新药上市后继续开展临床试验,如果试验结果未能达标,可能会撤销Aduhelm的上市许可。

针对Aduhelm上市争议、及其后续销售计划等问题,6月8日时代财经向Biogen方面发去采访函,但截至发稿尚未收到回复。

阿尔茨海默之困

FDA顶着舆论压力也要通过Aduhelm的背后,是全球5000万阿尔茨海默症患者的苦苦等待。

随着人口老龄化程度加深,阿尔茨海默症的发病人数还会进一步增长。国际阿尔茨海默病协会发布的报告显示,全球每3秒钟就有1例阿尔茨海默症出现,到2050年全球患者将达到1.52亿人。

广东祈福医院神经内科副主任季燕6月8日接受时代财经采访时表示,阿尔茨海默症的治疗难就难在其发病机制尚未清楚。

据季燕介绍,阿尔茨海默症的早期症状包括记忆力下降、睡眠障碍、情绪不稳定甚至是习惯、性格改变,但这些症状都比较常见,在不影响社交和工作的情况时,难以引起患者和家属的察觉。当病情进展到中晚期,影响到患者的生活时,病情几乎已经无法逆转。

“之前阿尔茨海默症的诊断主要依靠核磁共振和脑电图智能评估量表等进行评估,这非常考验医生的临床经验,如果不是专门研究这个领域的医生,很难诊断出来,而且指南里的诊断标准也不明确。直到最近几年可以在血液或者脑脊液里检测TAU蛋白和β淀粉样蛋白等生物标志物,情况才好一些。”季燕说。

一边是不断增长的患者人数,一边是患者无药可用的困境。

阿尔茨海默症向来被称作是新药研发“黑洞”。美国药品研究与制造商协会2018年发布的报告显示,阿尔茨海默症新药研发的失败率高达99.6%。截至目前,FDA仅批准过6种阿尔茨海默症治疗药物,分别为他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、盐酸美金刚和美金刚/多奈哌齐复方制剂,其中他克林已经因为副作用过大而退市。

季燕表示,目前阿尔茨海默症可选择的药物有限,阿尔茨海默症患者需要长期服药,且进口药物价格比较贵,一般家庭的压力比较大。

“临床上用的最多的是多奈哌齐和美金刚。进口的多奈哌齐大约16元/片,患者每天需要服用1-2片,国产的多奈哌齐便宜很多,只需要3元/片。美金刚会贵一点,进口的美金刚大约15元/片,患者同样需要每天服用1-2片,国产的美金刚每片也需要13-14元。”

虽然Aduhelm在医学界面临种种质疑,但对于饱受疾病折磨的阿尔茨海默症患者及其家属来说,新药的出现带来的是新的希望,尽管这种希望可能非常渺茫。

就如FDA在声明里提到:“我们最终决定使用加速审批通道,这个通道旨在为患有严重疾病的、具有未竟医疗需求的患者提供早期获得可能有价值的疗法,尽管这些获益存在一些剩余不确定性,但仍有希望获得临床获益。”

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